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Marcadores hematológicos y bioquímicos para el diagnóstico precoz de bacteriemias causadas por Enterobacteriaceae resistentes a los carbapenémicos.

ESTUDIO ORIGINAL: ESTUDIO DE VALIDACIÓN

Marcadores hematológicos y bioquímicos para el diagnóstico precoz de bacteriemias causadas por Enterobacteriaceae resistentes a los carbapenémicos.

Haematological and biochemical markers for the early diagnosis of bacteremias caused bycarbapenem-resistant Enterobacteriaceae.

Jorge Aníbal Reyes Chacón1, Augusta Natalia Campoverde Lupercio2, Diana Carolina Lalangui Domínguez3, Ana Gabriela Cárdenas Martínez2, Fausto Sebastián Cabezas Mera3

1Hospital General Sur de Quito, Coordinación Institucional de Vigilancia Epidemiológica e Infectología. Quito-Ecuador.
2Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín, Unidad Técnica de Patología Clínica. Quito-Ecuador.
3Universidad Central del Ecuador. Quito-Ecuador.

RESUMEN

INTRODUCCIÓN. Las bacteriemias causadas por Enterobacteriaceae resistentes a carbapenémicos se asocian con altas tasas de mortalidad a diferencia de las bacteriemias causadas por Enterobacteriaceae sensibles a carbapenémicos. Los hallazgos clínicos y de laboratorio son importantes para determinar los esquemas terapéuticos y su pronóstico; su diagnóstico precoz resulta esencial para un manejo adecuado. OBJETIVO. Relacionar valores de marcadores sanguíneos y bioquímicos en bacteriemias causadas por Enterobacteriaceae resistentes a carbapenémicos. MATERIALES Y MÉTODOS. Estudio analítico transversal. Población de 427 y muestra de 224 datos de hemocultivos positivos para Enterobacteriaceae de pacientes atendidos en el Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín en el periodo mayo 2016 a julio 2018. Criterios de inclusión: i) al menos un hemocultivo positivo; ii) recuperación del aislado de CRE o CSE y iii) recolección simultanea de muestras de sangre y pruebas de laboratorio. Criterios de exclusión: i) bacteriemias polimicrobianas; ii) valores fuera de rango y iii) reportes sin valores numéricos. El análisis de datos se realizó mediante el programa estadístico International Business Machines Statistical Package for the Social Sciences versión 24.0. RESULTADOS. Se demostró que el recuento de leucocitos [OR 1,21 (95% IC: 1,03-1,43)], el recuento de plaquetas [OR 1,65 (95% IC: 1,37-1,98)] y el tiempo parcial de tromboplastina [OR 1,29 (95% IC: 1,04-1,60)] fueron buenas variables predictoras independientes, mediante análisis de regresión logística multivariante. CONCLUSIÓN. La trombocitopenia y el tiempo parcial de tromboplastina prolongado se asociaron con bacteremia causada por Enterobacteriaceae resistentes a carbapenémicos.
Palabras clave: Bacteriemia; Enterobacteriaceae; Enterobacteriaceae Resistentes a los Carbapenémicos; Pruebas de Sensibilidad Microbiana; Biomarcadores; Tiempo de Tromboplastina Parcial.


ABSTRACT

INTRODUCTION. Bacteremias caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae are associated with high mortality rates in contrast to bacteremias caused by carbapenem-sensitive Enterobacteriaceae. Clinical and laboratory findings are important in determining therapeutic regimens and prognosis; early diagnosis is essential for appropriate management. OBJECTIVE. To relate blood and biochemical marker values in bacteremia caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae. MATERIALS AND METHODS. Cross-sectional analytical study. Population of 427 and sample of 224 blood culture data positive for Enterobacteriaceae from patients attended at the Carlos Andrade Marín Specialties Hospital in the period May 2016 to July 2018. Inclusion criteria: i) at least one positive blood culture; ii) recovery of CRE or CSE isolate and iii) simultaneous collection of blood samples and laboratory tests. Exclusion criteria: i) polymicrobial bacteremia; ii) out-of-range values and iii) reports without numerical values. Data analysis was performed using the statistical program International Business Machines Statistical Package for the Social Sciences version 24.0. RESULTS. Leukocyte count [OR 1.21 (95% CI: 1.03-1.43)], platelet count [OR 1.65 (95% CI: 1.37- 1.98)] and partial thromboplastin time [OR 1.29 (95% CI: 1.04-1.60)] were shown to be good independent predictor variables, by multivariate logistic regression analysis. CONCLUSION. Thrombocytopenia and prolonged partial thromboplastin time were associated with bacteremia caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae.
Keywords: Bacteremia; Enterobacteriaceae; Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae; Microbial Sensitivity Tests; Biomarkers; Partial Thromboplastin Time.


INTRODUCCIÓN

El 70% de las decisiones médicas para el tratamiento de los pacientes se toman sobre la base de los resultados de laboratorio como la bioquímica y la hematología proporcionadas en el día de entrada en el hospital1. En el caso de la sepsis, las decisiones y tratamientos adecuados deben decidirse en un plazo crítico de 6 horas para reducir la morbilidad y la mortalidad2. La bacteriemia es una potencial afección mortal que puede ser el resultado de infecciones secundarias. El diagnóstico precoz y la rápida identificación bacteriana son esenciales para el manejo clínico oportuno y apropiado3. Las infecciones por Enterobacteriaceae resistentes a carbapenémicos (CRE) se han asociado a altas tasas de mortalidad o, en el caso de las bacteriemias, se han reportado tasas de 25-75% e incluso 50% en pacientes sépticos4. Los hemocultivos se consideran un método de referencia para la identificación del patógeno relacionado con bacteriemia; sin embargo, dado el tiempo requerido para su procesamiento, no se puede aplicar para la toma de decisiones terapéuticas tempranas5, debido a que, en promedio, cursan 24 horas desde el momento de la recolección de la muestra hasta la obtención de resultados de la tinción de Gram, 48 para identificar los organismos y 72 para reportar los resultados de la susceptibilidad antimicrobiana6. El objetivo del presente estudio fue relacionar valores de marcadores sanguíneos y bioquímicos en bacteriemias causadas por CRE.

MATERIALES Y MÉTODOS

Estudio analítico transversal. Población de 427 y muestra de 224 datos de hemocultivos positivos para Enterobacteriaceae de pacientes atendidos en el Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín (HECAM) en el periodo mayo 2016 a julio 2018. El tamaño de muestra se calculó con un nivel de confianza del 99% y un margen de error del 5%. Los datos demográficos y resultados de laboratorio fueron recopilados a partir de los datos anonimizados de las Historias Clínicas electrónicas de cada paciente a través del sistema informático AS400. Criterios de inclusión: i) al menos un hemocultivo positivo; ii) recuperación del aislado de CRE o Enterobacteriaceae sensibles a carbapenémicos (CSE) y iii) recolección simultanea de muestras de sangre y pruebas de laboratorio. Criterios de exclusión: i) bacteriemias polimicrobianas; ii) valores fuera de rango y iii) reportes sin valores numéricos. Los biomarcadores formaron parte de la evaluación rutinaria, se analizaron con equipos calibrados y operativos, disponibles en el laboratorio clínico institucional. Tabla 1.

La identificación y clasificación de las cepas se realizó utilizando equipos VITEK® 2 (tarjetas GN) y siguiendo los criterios del Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad a los Antimicrobianos (EUCAST) versión 10.07.

Para el análisis estadístico descriptivo, los valores se expresaron en unidades y porcentajes. Para las variables continuas, se usó mediana debido a sus distribuciones numéricas sesgadas. Se consideró estadísticamente significativo un p=0,05. La prueba de Chi2 se realizó para analizar las asociaciones entre variables categóricas; para las comparaciones múltiples de variables continuas se optó por la prueba U de Mann-Whitney. Se utilizó un modelo de regresión logística múltiple para evaluar posibles factores predictores. El análisis de datos se realizó mediante el programa estadístico International Business Machines Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versión 24.0.


RESULTADOS

El presente estudio determinó los niveles y tendencias de varios biomarcadores en el curso clínico de las bacteriemias para identificarlos como ayuda para un diagnóstico precoz.

El 40,63% (91; 224) de los pacientes fue de sexo mujer, el 62,2% (57; 111) presentaron bacteriemia por CRE, a diferencia del grupo por CSE con 37,4% (37; 113). El tiempo para reporte de resultados en CRE fue de 4,5 ± 1,6 días, mientras que en CSE fue de 4,0 ± 1,3 días. El 58,5% (131; 224) estuvieron al menos una vez en Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). El 45,5% (102; 224) de pacientes falleció, de ellos, el 38,8% (87; 102) fue dentro de los 30 días y de éstos, el 69,0% (60; 87) fueron CRE. Las características de los pacientes y resultados de laboratorio se muestran en la tabla 2.

Para distinguir los grupos por marcadores hematológicos y bioquímicos, se compararon los valores de cada bacteriemia. Tabla 3.

El resultado del análisis de regresión logística de las variables evidenció correlación estadísticamente significativa entre: i) TTP, ii) recuentos de leucocitos y plaquetas; y iii) bacteriemia por CRE. Tabla 4.


DISCUSIÓN

Las bacteriemias por CRE son infecciones asociadas a altas tasas de mortalidad, por lo que es necesario un diagnóstico precoz para establecer una correcta terapia antibiótica. Los mejores resultados para las bacteriemias se logran con el inicio temprano de un tratamiento adecuado8. Sin embargo, el diagnóstico preciso de la bacteriemia suele durar al menos 48 horas, por lo que, en la mayoría de los casos, se administran antibióticos de amplio espectro con riesgo de neurotoxicidad y nefrotoxicidad2,8,9. En los últimos años las terapias antimicrobianas combinadas han demostrado reducir de manera notable la mortalidad en este tipo de infecciones10-12. Es esencial acortar el tiempo de diagnóstico para tomar decisiones sobre el tratamiento de pacientes con bacteriemia por CRE con parámetros sanguíneos de rutina.

Estudios previos13–16 han reportado que los conteos leucocitarios en bacteremias se mantienen por encima de 12×109/L tanto por bacilos gram-negativos resistentes como por sensibles a carbapenémicos, lo que contrasta con los hallazgos encontrados en el presente estudio, donde los valores se mantuvieron dentro de parámetros normales en CRE en el CSE, pero estadísticamente diferentes [(8,5±1,0 vs. 9,4±1,3) ×109/L, p=0,019]. El uso de carbapenémicos, como el meropenem, producen un aumento leucocitario posterior a su administración17, y rara vez causan pancitopenia18, lo que podría sugerir un papel más destacado del complemento (más que de los leucocitos) en la defensa del huésped en este tipo de infecciones, en especial por cepas ST25819–21, como responsables de brotes nosocomiales y que contribuyen en gran medida a su propagación22.

Zhang, et al., mencionan que el TTP es un marcador diagnóstico de sepsis no pulmonar23, que puede ser útil en el monitoreo de la eficacia y seguridad del uso tigeciclina cuando se trata de bacterias multidrogo-resistentes (MDR), en especial en pacientes de edad, debido a coagulopatías asociadas a su uso, que muchas veces pasan desapercibidas en la práctica clínica24. Dentro de estas coagulopatías, se incluye la prolongación del TTP, lo que concuerda con los hallazgos, donde al comparar el curso clínico de los dos grupos, se observó que los valores de los casos alcanzaron el doble del límite superior normal días previos al diagnóstico y se mantuvieron elevados incluso siete días posteriores. Figura 1.


Figura 1. Curso clínico del TTP en CRE y CSE Elaborado por. Autores.

El análisis de los datos permitió proponer un punto de corte de TTP de 39,3 segundos que podría discriminar a los pacientes bacteriémicos por CRE, aunque con una sensibilidad máxima de 69,23% y una especificidad máxima de 61,61%, al considerar que los valores normales oscilan entre 25 y 35 segundos25.

A pesar de que el conteo plaquetario es un indicador de sepsis muy inespecífico, Saleem, et al., plantearon que los conteos plaquetarios bajos (<70x109/L), representan un factor asociado a mortalidad en neonatos con sepsis por cepas carbapenem-sensibles de K. pneumoniae26; Alhurayri, et al., corroboraron esta idea, pero con cepas Staphylococcus aureus meticilino- resistentes (MRSA)27. En el presente estudio, se observó que los grupos reflejaron recuentos plaquetarios bajos, pero se mantuvieron por debajo del 50% del límite inferior normal incluso después del diagnóstico de la bacteriemia, que sugirió un parámetro discriminatorio que se podría considerar como un predictor de mal pronóstico en pacientes bacteriémicos por CRE. Figura 2.


Figura 1. Curso clínico del conteo plaquetario en CRE y CSE. Elaborado por. Autores.

En general, los hallazgos hemostáticos de este estudio permiten suponer que la mayoría de individuos presentaron coagulación intravascular diseminada (CID), marcada en los casos de sepsis severa y por el microrganismo involucrado28. Yu, et al., observaron que la trombocitopenia (p=0,0002) y el TTP (p=0,048) están asociados con una mortalidad a 30 días, después de terminar la terapia antibiótica29; de igual manera, el uso de antibióticos de amplio espectro en pacientes sépticos con extensas quemaduras induce un estado de hipocoagulación30. Se conoció que cuando se presentan TTP y TP prolongados puede existir un déficit de factor X, que ejerce una función antibacteriana contra gram-negativas, incluso de cepas MDR31. Adicional, en modelos murinos, se ha visto que la trombocitopenia severa se asocia con infecciones provocadas por K. pneumoniae derivada de neumonía32, y de cepas hipermucoviscosas33 que pueden inducir agregación y apoptosis plaquetaria e inhibir la maduración de megacariocitos, lo que refleja el fuerte deterioro de las defensas del huésped durante sepsis. Esto podría indicar el rol que juega el sistema de coagulación en la respuesta inmunitaria y resistencia del huésped frente a infecciones bacterianas, virales, protozoarios y hongos34,35. El análisis de curvas Receiver-Operating- Characteristic (ROC) arrojaron resultados poco satisfactorios con valores de Area Under Curve (AUC) menores a 0,7 lo que sugiere que ningún biomarcador posee la suficiente capacidad discriminatoria entre estos dos tipos de infecciones36.

Estudios previos37–39 han mostrado, que la relación neutrófilos-linfocitos (NLR) y la linfocitopenia son mejores predictores de bacteremia en su mayoría por gram-negativos (p<0,001), que los parámetros rutinarios de infección como la proteína C-reactiva, el recuento de glóbulos blancos y el recuento de neutrófilos; además se observó que existe un bajo NLR en pacientes con neumonía nosocomial por Pseudomonas aeruginosa multidrogo-resistente (MDRPA) en contraste de su par no resistente40 (7,06±5,72 vs. 10,21±8,32, p=0,020). Este comportamiento no se evidenció en el presente estudio. Tampoco se encontró relación entre albúmina sérica y resistencia a carbapenémicos (p=0,102). Zusman, et al., encontraron que la hipoalbuminemia se asocia con mortalidad más alta en pacientes con infecciones por CRE tratados con imipenem o meropenem, a diferencia de los sujetos tratados con ertapenem (OR 0,41 p=0,01)41. El uso de ertapenem es recomendado como tratamiento empírico en pacientes de UCI con infecciones graves causadas por Enterobacteriaceae. Al no poseer actividad contra P. aeruginosa disminuye la selección de cepas MDR42.

Los valores de PCT y proteína C-reactiva son útiles para evidenciar sepsis43,44, de manera principal como marcador pronostico en pacientes de UCI45, pero no para diferenciar entre bacterias homólogas resistentes y no resistentes, como se evidenció en esta serie, con ambos parámetros (p=0,444 y p=0,156 de manera respectiva). Estudios sugieren que los valores de PCT distribuidos en diferentes rangos permiten distinguir especies e incluso identificar focos primarios de infección46,47. En pacientes con quemaduras febriles críticas los niveles altos de PCT pueden identificar las infecciones del torrente sanguíneo con gramnegativos resistentes a múltiples fármacos (A. baumannii, K. pneumoniae y P. aeruginosa)47.

El número limitado de estudios similares no permitió comparar o contrastar los hallazgos de una manera más amplia; no obstante, se requiere evaluar marcadores sanguíneos propuestos en la literatura reciente, tal es el caso de poblaciones de linfocitos T (CD3+ y CD4+CD28+) asociados con altas tasas de mortalidad por infecciones por CRE48; o de linfocitos Th17 (CD4+IL17+) y la producción de IL-17A asociados a cepas productoras de carbapenemasas hipervirulentas49.


CONCLUSIONES

La trombocitopenia y el tiempo parcial de tromboplastina prolongado se asociaron con bacteremia causada por Enterobacteriaceae resistentes a carbapenémicos. Los niveles de TTP, leucocitos y plaquetas pueden ser útiles para distinguir entre bacteriemias por CRE y bacteriemias por CSE, lo que puede orientar a la toma de decisiones sobre un tratamiento antimicrobiano adecuado.


ABREVIATURAS

CRE: Enterobacteriaceae resistentes a carbapenémicos; CSE: Enterobacteriaceae sensibles a carbapenémicos; EUCAST: Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad a los Antimicrobianos; HECAM: Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín; SPSS: International Business Machines Statistical Package for the Social Sciences; UCI: Unidad de Cuidados Intensivos; SD: Desviación Estándar; TTP: Tiempo parcial de tromboplastina; MDR: Multidrogo-resistente; MRSA: Staphylococcus aureus meticilino-resistentes; CID: Coagulación intravascular diseminada; AUC: Area Under Curve; NLR: Relación entre neutrófilos y linfocitos; PCT: Procalcitonina; MDR-PA: Pseudomonas aeruginosa multidrogo-resistente; ROC: Receiver- Operating-Characteristic.


CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES

JR: Concepción, diseño de la investigación, análisis e interpretación de datos, revisión y consolidación de la información. FC, DL: Recolección de datos, desarrollo de teoría, análisis estadísticos y redacción. ACL, ACM: Recolección de datos. Todos los autores discutieron los resultados y contribuyeron al manuscrito final.


INFORMACIÓN DE LOS AUTORES

Jorge Aníbal Reyes Chacón. Médico, Especialista en Patología Clínica Medicina de Laboratorio, Universidad Central del Ecuador. Diploma superior en promoción y prevención de la Salud, Universidad Regional Autónoma de los Andes. Magister en Microbiología, Doctor en Microbiología, Universidad San Francisco de Quito. Medico/a Especialista en Patología Clínica, Coordinación Institucional de Vigilancia Epidemiológica e Infectología, Hospital General del Sur de Quito. Quito-Ecuador. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-5215-164X

Augusta Natalia Campoverde Lupercio. Doctora en Medicina y Cirugía, Universidad de Cuenca. Especialista en Patología Clínica. Universidad Central del Ecuador. Máster universitario en Citogenética y biología de la reproducción (Especialista en Citogenética), Universitat Autònoma de Barcelona. Médico/a Especialista en Patología Clínica, Unidad Técnica de Patología, Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-2251-0138

Diana Carolina Lalangui Domínguez. Bioquímica Clínica, Universidad Central del Ecuador. Quito-Ecuador. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-7348-8962

Ana Gabriela Cárdenas Martínez. Licenciada en Microbiología Clínica y Aplicada, Pontificia Universidad Católica del Ecuador. Bioanalista de laboratorio clínico, Unidad Técnica de Patología Clínica, Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín. Quito-Ecuador. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-1896-7370

Fausto Sebastián Cabezas Mera. Bioquímico Clínico, Universidad Central del Ecuador. Quito-Ecuador. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-3064-7089


DISPONIBILIDAD DE DATOS Y MATERIALES

Se utilizaron recursos bibliográficos de uso libre y limitado. La información recolectada está disponible bajo requisición al autor principal.


APROBACIÓN DEL COMITÉ DE ÉTICA Y CONSENTIMIENTO PARA PARTICIPACIÓN

El estudio fue aprobado por pares y por el Comité de Ética de Investigación en Seres Humanos CEISH-HCAM, en expediente 067.


CONSENTIMIENTO PARA PUBLICACIÓN

La publicación fue aprobada por el Comité de Política Editorial de la Revista Médico Científica CAMbios del HECAM en Acta 002 de fecha 20 de mayo de 2021.


FINANCIAMIENTO

Se trabajó con recursos propios de los autores.


CONFLICTO DE INTERÉS

Los autores reportaron no tener ningún conflicto de interés personal, financiero, intelectual, económico y de interés corporativo.


AGRADECIMIENTOS

Agradecemos la colaboración del laboratorio clínico del HECAM, especialmente al área de microbiología.


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