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Carbapenemasas y sensibilidad a los antibióticos no β-lactámicos en Klebsiella pneumoniae resistente a los carbapenémicos en un hospital de tercer nivel de complejidad. Quito – Ecuador.

ESTUDIO DE VALIDACIÓN

Carbapenemasas y sensibilidad a los antibióticos no β-lactámicos en Klebsiella pneumoniae resistente a los carbapenémicos en un hospital de tercer nivel de complejidad. Quito – Ecuador.

Carbapenemases and sensitivity to non-β-lactam antibiotics in Klebsiella pneumoniae resistant to carbapenems in a third level hospital. Quito - Ecuador.

Erika Estefanía Morales Urresta 1, Verónica Alexandra Velasco Polo 2, Ana Gabriela Cárdenas Martínez 3, Ximena Lucia Oñate Araque 3. Byron Fabián Núñez Freile 4. Fausto Marcos Guerrero Toapanta 5. Jorge Aníbal Reyes Chacón 6.
1Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Central del Ecuador. Quito - Ecuador.
2Unidad Técnica de Patología Clínica, Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín.Quito - Ecuador.
3Unidad Técnica de Patología Clínica, Laboratorio de Microbiología, Hospital de Espe-cialidades Carlos Andrade Marín.Quito - Ecuador.
4 Unidad Técnica de Infectología, Hospitales de Especialidades Carlos Andrade Marín. Quito – Ecuador.
5Unidad de Adultos Área de Cuidados Intensivos, Hospitales de Especialidades Carlos Andrade Marín. Quito – Ecuador.
6 Patología Clínica, Grupo de investigación en microbiología clínica y epidemiología molecular. Pontificia Universidad Católica del Ecuador. Quito - Ecuador.

RESUMEN

INTRODUCCIÓN. La resistencia de Klebsiella pneumoniae a carbapenémicos ha aumentado con los años, reduciendo opciones terapéuticas. Puede deberse a dos mecanismos principales, como: la producción de carbapenemasas y alteración de la permeabilidad de la membrana. OBJETIVO. Analizar la frecuencia de Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenémicos, junto al mecanismo de resistencia informado por el Laboratorio Nacional de Referencia y la sensibilidad a antibióticos usados para uso terapéutico. MATERIA-LES Y MÉTODOS. Estudio retrospectivo, de población y muestra conocida. Se determinó la sensibilidad/resistencia de Klebsiella pneumoniae: todos los datos aislados de Klebsiella pneumoniae. Se reportaron 11 809 bacilos gram negativos pertenecientes a la familia Enterobacteriaceae. Se utilizó el sistema Whonet 5.6 2017 y BacLink2, así como la revisión de los resultados enviados al Centro Nacional de Referencia para la Resistencia a los Antimicrobianos del Instituto Nacional de Investigación de Salud Pública Izquieta Pérez para investigación de carbapenemasas en el Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín,en el período abril 2016 a mayo 2018. RESULTADOS. El 20,5% (2 421; 11 809) correspondieron a Klebsiella pneumoniae y de estos, 32,9% (797; 2 421) mostraron resistencia a Meropenem. Existió mayor frecuencia en muestra de orina, secreción, sangre y aspirado traqueal. Predominó en varones de más de 61 años. Se clasificó en 15 grupos fenotípicos según los perfiles de resistencia a los antibióticos utilizados como alternativa terapéutica. CONCLUSIÓN. La presencia de Klebsiella pneumoniae produjo una carbapenemasa resistente a los medicamentos utilizados como tratamiento, llevó a pensar en el uso de otros medicamentos como: fosfomicina o ceftazidima/viabactam; sin embargo, se desarrolló medidas de control y prevención de infecciones, así como programas para el uso de antibióticos.

Palabras Clave:Carbapenémicos; Klebsiella pneumoniae; Fenotipo; beta-Lactamas; Enterobacteriaceae; An-tibacteriano.

ABSTRACT

INTRODUCTION. The resistance of Klebsiella pneumoniae to carbapenems has increased over the years, reducing therapeutic options. It can be due to two main mechanisms, such as: the production of carbapenemases and alteration of membrane permeability. OBJECTIVE. Analyse the frequency of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae, along with the resistance mechanism reported by the National Reference Laboratory and sensitivity to antibiotics used for therapeutic use. MATERIALS AND METHODS. Retrospective study, population and known sample. The sensitivity / resistance of Klebsiella pneumoniae was determined: all isolated were Klebsiella pneumoniae. 11 809 gram negative bacillus belonging to the Enterobacteriaceae family were reported. The Whonet 5.6 2017 and BacLink2 system was used, as well as the review of the results sent to the National Reference Center for the Antimicrobial Resistance of the National Institute of Public Health Research Izquieta Pérez for carbapenemases research at the Carlos Andrade Marín Speciality Hospital, in the period april 2016 to may 2018. RESULTS. 20,5% (2 421; 11 809) were Klebsiella pneumoniae and of these, 32,9% (797; 2 421) showed resistance to Meropenem. There was a higher frequency in urine sample, secretion, blood and tracheal aspiration. Predominance in males over 61 years old. It was classified into 15 phenotypic groups according to antibiotic resistance profiles used as a therapeutic alternative. CONCLUSION. The presence of Klebsiella pneumoniae produced a carbapenemase drug-resistance used as treatment, leading to thought on the use of other medicines such as phosphomycin or ceftazidima/avibactam; however, infection control and prevention measures were developed, as well as programs for the use of antibiotics.

Keywords:Pediatrics; Morbidity; Incidence; Epidemiology; Pneumonia, Mortality; Child Health Services.


INTRODUCCIÓN

Klebsiella pneumoniae es una enterobacteria asociada a infecciones de tracto urinario, neumonía y septicemia en el ambiente hospitalario y en los últimos años la presencia de cepas resistentes a los β-lactámicos en especial cefalosporinas y carbapenémicos ha ido en aumento; reduciendo de esta forma las opciones terapéuticas. En enterobacteriáceas, la resistencia a los carbapenémicos puede darse por dos mecanismos principales como es la producción de carbapenemasas sea tipo Klebsiella pneumoniae carbapenemasa “KPC”, New Delhi metalo-beta-lactamasas “NDM”, carbapenemasas oxacilinasas tipo 48 “OXA-48”, Verona integron-encoded metalo-beta-lactamasas “VIM”, etc. Y el segundo mecanismo aunque menos frecuente que involucra alteraciones de permeabilidad de la membrana sea por la pérdida de porinas o regulación positiva del sistema de eflujo y que se encuentran asociados por lo general a beta-lactamasas de espectro extendido “BLEE” y β- lactamasas tipo AmpC2. La carbapenemasa tipo KPC pertenece a las serin β - lactamasas y fue reportada por primera vez en Klebsiella pneumoniae en el 2001 en Estados Unidos de América al momento presenta una diseminación mundial y se encuentra asociado a mortalidad que llega al 41%, afectación principal a pacientes con patologías oncológicas.

El objetivo fue analizar la frecuencia de Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenémicos, junto al mecanismo de resistencia informado por el Laboratorio Nacional de Referencia y la sensibilidad a antibióticos de uso terapéutico.


MATERIALES Y MÉTODOS

Estudio retrospectivo de población y muestra conocida. Determinación de la sensibilidad/resistencia de Klebsiella pneumoniae: todos los datos de aislados de Klebsiella pneumo-niae, se reportaron en total 11.809 bacilos gram negativos pertenecientes a la familia Enterobacteriaceae en el período abril 2016 a mayo 2018, en el Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín. Fueron sometidos a identificación y determinación de la sensibilidad se utilizó el sistema VITEK 2 “bioMérieux Francia”, tarjetas AST-N271/AST-N272, basados en los protocolos in-ternos del laboratorio de microbiología del hospital. Previo para la identificación y determinación de la sensibilidad en el sistema Vitek 2. Todas las determinaciones se realizaron a partir de una colonia pura luego de incubar durante 24 horas. Análisis de información: Mediante el software Whonet 2017 y BacLink 2 de la resistencia y sensibilidad que presenta Klebsiella pneumoniae tanto al meropenem como a los antibióticos: Colistina, Amicacina, Gentamicina y Tigeciclina. Se analizó una muestra por paciente. Se utilizaron los puntos de corte del Cli-nical & Laboratory Standards Institute CLSI M100, ED 28, del 201824. Además se usaron los siguientes datos demográficos: tipo de muestra, rango de edad y género, todos bajo un código único de muestra. Identificación del tipo de carbapenemasa: Siguiendo las recomendaciones del sistema de vigilancia, un total de 71 aislados de Klebsiella pneumoniae resistente a los carbapenémicos (KPNRC) fueron enviados al laboratorio de referencia para la investigación de carbapenemasas por medio de la reacción en cadena de la polimerasa, donde se investigaron los genes: blaKPC, blaIMP, blaVIM y blaNDM.


RESULTADOS

Desde abril de 2016 hasta mayo de 2018 se reportaron en total 11 809 (100%) bacilos gram negativos pertenecientes a la familia Enterobacteriaceae, de las cuales 20,50% (2 421; 11 809) correspondieron a Klebsiella pneumoniae y de estas, 32,9% (797; 2 421) presentaron resistencia al Meropenem. Las muestras donde se recuperaron con mayor frecuencia KPNRC fueron de orina 21,3% (170; 797), secreción 16,9% (135; 797), sangre 16,4% (131; 797) y aspirado traqueal 13,3% (106; 797). Tabla 1; y con un 58,02% (217; 797) en varones mayores de 61 años. Tabla 2.

Tabla 1. Tipo de muestra donde se recuperó cepas de KPNRC. 2016 – 2018
Tipo de muestra 2016 2017 2018 Total
Fuente. Whonet 5.6 2017. Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín. Elaborado por. Autores
Orina
30
113
27
170
Secreción
129
6
0
135
Sangre
36
72
23
131
Traqueal
12
65
29
106
Herida
7
55
16
78
Esputo
3
36
17
56
Tejido
5
19
11
35
Catéter
2
20
7
29
Otros
10
41
6
57
TOTAL
234
427
136
797


Tabla 2. Distribución de pacientes por edad y género que se aislaron KPNRC
Edad Género 2016 2017 2018 Total Total por edad
Fuente. Whonet 5.6 2017. Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín. Elaborado por. Autores
Menos de 1 año
Masculino
12
21
1
34
Femenino
14
21
2
37
71
De 1 a 10 años
Masculino
2
3
1
6
Femenino
2
4
0
6
12
De 11-20 años
Masculino
6
9
3
18
Femenino
2
3
3
8
26
De 21-30 años
Masculino
13
18
4
35
Femenino
9
13
1
23
58
De 31-60 años
Masculino
44
58
37
139
Femenino
37
62
18
117
256
Mayores a 61 años
Masculino
49
126
42
217
Femenino
44
89
24
157
374
TOTAL
234
427
136
797
797

El laboratorio de referencia reportó 71 aislados, de los cuales 69 presentaron el gen blaKPC, en dos aislados no logró identificar el gen asociado a la resistencia a los carbapenémicos y al final en un aislado se encontró el gen blaIMP

Se tomó en cuenta los antibióticos usados como terapéutica en KPNRC se identificaron y agruparon en 15 grupos fenotípicos. Tabla 3.

Tabla 3. Sensibilidad/resistencia de KPNRC a los antibióticos usados como alternativa.
Año Fenotipo 2016 2017 2018 Total %(100%)
Iniciales en negrita los antibióticos que no presentaron actividad (resistentes), iniciales sin negritas y subrayadas los antibióticos que presentaron actividad (sensibles). Puntos de corte CLSI 2018. AMK: amicacina; TG: tigeciclina; COL: colistín; GEN: gentamicina.
Fuente. Whonet 5.6 2017. Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín. Elaborado por: Autores
AMK - TG-COL-GEN
4
12
29
45
5,65
AMK-COL-GEN-TG
13
10
5
28
3,51
AMK-COL-TG -GEN
0
3
8
11
1,38
AMK-GEN- TG -COL
32
24
8
64
8,03
AMK-TG- COL -GEN
1
0
0
1
0,13
AMK-TG-COL -GEN
39
110
10
159
19,95
AMK-TG-COL -GEN
2
6
1
9
1,13
AMK-TG-GEN –COL
21
12
2
35
4,39
COL- AMK-TG -GEN
24
64
7
95
11,92
COL-GEN- AMK -TG
4
12
9
25
3,14
GEN-AMK-TG -COL
71
136
53
260
32,62
TG- AMK-COL -GEN
6
9
0
15
1,88
TG-COL- AMK -GEN
5
9
0
14
1,76
TG-COL-GEN - AMK
3
4
1
8
1,00
TG-GEN- AMK -COL
9
16
3
28
3,51
234
427
136
797
100

DISCUSIÓN

La resistencia a los carbapenémicos presente en enterobacterias es un fenómeno cada vez más común en la mayoría de países y asociados a una mortalidad que oscila entre el 40 y 50%6, en este estudio se encontró que el 33% de las cepas de Klebsiella pneumoniae fueron resistentes al meropenem, siendo este porcentaje similar a los reportados en el 2016 por el Ecuador según el Centro de Referencia Nacional de Resistencia a los Antimicrobianos, para aislamientos hospitalarios7. Las muestras de orina, secreciones y sangre fueron donde se aislaron un mayor número de KPNRC, siendo un hospital de tercer nivel de complejidad, varios factores de riesgo convergen para adquirir una infección/colonización por este patógeno, como: el uso previo de antibióticos β-lactámicos incluido carbapenémicos y quinolonas, el ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos, la ventilación mecánica o antecedentes previos de cirugías8,9, el trasplante de órgano sólido asociado a la estancia larga hospitalaria, este último para infecciones de tracto urinario10,11 mientras que los dispositivos invasivos para infecciones en torrente sanguíneo12.

La presencia del gen blaKPC en aislados de K. pneumoniae fue el principal mecanismo de resistencia a los carbapenémicos que se encontró en el hospital, desde su primera descripción en el Ecuador13, se ha reportado su diseminación a distintos hospitales del país14 y en la mayoría de los países de América latina y el Caribe15, siendo la transferencia horizontal de genes junto con la expansión clonal las dos formas principales de diseminación4, sin embargo, un factor que se debe tomar en cuenta es la transferencia de pacientes entre las distintas unidades de atención debido a los sistemas de salud de referencia y contra-referencia16.

Está demostrado que la carbapenemasa tipo KPC tiene la capacidad de hidrolizar la mayor parte de los antibióticos β-lactámicos, de esta forma reduce las opciones terapéuticas17, dan paso al uso de antibiótico considerados como alternativas terapéuticas como son: la gentamicina, amikacina, colistina, tigeciclina, siempre bajo un esquema de tratamiento combinado con o sin carbapenémicos, sin embargo, el incremento del riesgo de toxicidad se ha hecho presente18. En el estudio se encontró una mayor prevalencia de aislados KPNRC sensibles a la colistina, amikacina, gentamicina y tigecilina, sin embargo también se demostró la presencia de aislados con resistencia a todos estos antibióticos, muestran de manera fenotípica mecanismos de resistencia combinados y reduciendo a casi cero las opciones terapéuticas. Una deficiencia del estudio fue el no investigar la sensibilidad a otros antibióticos como la fosfomicina trometamol por vía oral para el tratamiento de infecciones del tracto urinario19, fosfomicina sódica de administración intravenosa para procesos sépticos en esquema combinado20, la ceftazidima/avibactam21,meropenem22/vaborbactam o la cefalosporina cefiderocol21 que en los últimos años se han convertido en alternativas viables para el tratamiento de infecciones por KPNRC. Antibióticos “viejos” como la minociclina, cloranfenicol, temicilina también se han evaluado con resultados heterogéneos23.


CONCLUSIÓN

La presencia de K. pneumoniae productora de carbapenemasa tipo KPC resistente a fármacos usados en esquemas alternativos en muestras como sangre y orina, así como se presentó con mayor frecuencia en pacientes mayores a 61 años, lo que condujo a pensar en el uso de antibióticos como la fosfomicina o ceftazidima/avibactam.


RECOMENDACIONES

Enfatizar que dos acciones son pilares fundamentales: las medidas de control/prevención de infecciones asociadas a la atención en salud y un programa de optimización del uso de antibióticos.


ABREVIATURAS:

KPC: Klebsiella Pneumoniae Carbapenemasa; NDM: New Delhi metalo-beta-lactamasas; OXA-48: Carbapenemasas Oxacilinasas tipo 4; VIM: Verona integron-encoded metalo-beta-lacta-masas; BLEE: beta-lactamasas de expectro extendido; KPNRC: Klebsiella Pneumoniae Resistente a los Carbape-némicos; CLSI: Clinical & Laboratory Standards Institute; CRN-RAM: Centro de Referencia Nacional de Resistencia los Antimicrobianos; PCR: Reacción en cadena de la polimerasa; AMK: amicacina; TG: tigeciclina; COL: Colistín; GEN: Gentamicina.


CONTRIBUCION DE LOS AUTORES

E.M. y J.R: Concepción del trabajo. Análisis e interpretación de los datos. Redacción y corrección del artículo. V.V, G.C y X.O: Aporte del material de estudio y datos de los pacientes. F.G, B.N y J.R revisión final del artículo y aportes científicos


INFORMACION DE LOS AUTORES

Erika Estefanía Morales Urresta, Bioquímica Clínica, Facultad Ciencias Químicas, Universidad Central del Ecuador. Quito - Ecuador. ORCID https://orcid.or-g/0000-0002-2092-250X

Verónica Alexandra Velasco Polo. Doctor en Medicina y Cirugía, Universidad Laica Eloy Alfaro de Manabí. Diploma superior de cuarto nivel en Desarrollo Local y Salud, Universidad Técnica Particular de Loja. Especialista en Patología Clínica, Universidad Central del Ecuador. Diploma superior en Medicina Transfusional, Universidad Central del Ecuador. Patóloga Clínica, Unidad Técnica de Patología Clínica, Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín. Quito - Ecuador. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-4911-8283

Ana Gabriela Cárdenas Martínez. Licenciada en Microbiología Clínica y Aplicada, Pontificia Universidad Católica del Ecuador. Microbióloga, Unidad Técnica de Patología Clínica, Laboratorio de Microbiología, Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín. Quito - Ecuador. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-1896-7370

Ximena Lucía Oñate Araque. Tecnólogo Médico en Laboratorio Clínico e Histopatológico, Licenciada en Microbiología Clínica y Aplicada, Pontificia Universidad Católica del Ecuador. Microbióloga, Unidad Técnica de Pato-logía Clínica, Laboratorio de Microbiología Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín. Quito - Ecuador. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-1640-3256

Byron Fabián Núñez Freile. Doctor en Medicina y Cirugía, Universidad Central del Ecuador. Magister en Enfermedades Infecciosas, Magister en Medicina Tropical y Geográfica Médica, Universitat Autònoma de Barcelona. Médico especialista en Infectología, Unidad Técnica de Infectología, Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín. Quito - Ecuador. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2375-7578

Fausto Marcos Guerrero Toapanta. Doctor en Medicina y Cirugía, Universidad Central del Ecuador. Especialista en Medicina Crítica, Universidad San Francisco de Quito. Quito - Ecuador. Jefe de la Unidad de Adultos Área de Cuidados Intensivos, Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín. Quito - Ecuador. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-5839-8539

Jorge Aníbal Reyes Chacón, Médico, Universidad Central del Ecuador. Diploma superior en promoción y prevención de la Salud, Universidad Regional Autónoma de los Andes. Magister en Microbiología, Universidad San Francisco de Quito. Especialista en Patología Clínica Medicina de Laboratorio, Universidad Central del Ecuador. Grupo de investigación en microbiología clínica y epidemiología molecular de la Pontificia Universidad Católica del Ecuador. Quito - Ecuador. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-1896-7370


DISPONIBILIDAD DE DATOS Y MATERIALES

Se utilizaron recursos bibliográficos de uso libre, así como también limitados, la información está disponible bajo requisición al autor principal.


APROBACION DEL COMITÉ DE ÉTICA Y CONSENTIMIENTO PARA PARTICIPACIÓN

El artículo científico fue aprobado por pares y por el Comité de Ética de Investigación de Seres Humanos – CEISH/HCAM.


CONSENTIMIENTO PARA PUBLICACION

La publicación fue aprobada por el Comité de Política Editorial - HECAM


FINANCIAMIENTO

Se trabajó con recursos propios de los autores.


CONFLICTO DE INTERÉS

Los autores reportan no tener ningún conflicto de interés, personal, financiero, intelectual, económico y de interés corporativo.


AGRADECIMIENTOS

Nuestro más sincero agradecimiento al Laboratorio Clínico Microbiología del Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín y a todo el personal que labora en el área por su aporte a la realización de este estudio.

Al Centro de Referencia Nacional de Resistencia a los Antimicrobianos (CRN-RAM) del Instituto Nacional de investigación de Salud Pública Izquieta Pérez, por su incansable trabajo y coordinación del sistema de vigilancia en el Ecuador.


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