Encefalitis autoinmune en pediatría: una revisión sistemática sobre presentación clínica, diagnóstico y tratamiento.

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ESTUDIO ORIGINAL

Encefalitis autoinmune en pediatría: una revisión sistemática sobre presentación clínica, diagnóstico y tratamiento.

Autoimmune encephalitis in pediatrics: a systematic review on clinical presentation, diagnosis, and treatment.

Sofía Elizabeth Arellano Barahona¹, Bertha Magdalena Estrella Cahueñas²

 

¹Hospital San Luis de Otavalo, Área de Pediatría. Otava lo-Ecuador.

RESUMEN

INTRODUCCIÓN. La Encefalitis Autoinmune es una afección inflamatoria severa del sistema nervioso central mediada por anticuerpos. Su diagnóstico en pediatría es complejo, por lo que ahondar en su cuadro clínico, métodos diagnósticos y tratamiento es relevante. OBJETIVO. Establecer el cuadro clínico, el diagnóstico y el tratamiento de la Encefalitis Autoinmune en pacientes menores de 18 años. MATERIALES Y MÉTODOS. Revisión sistemática. A través de las bases PubMed, Google Scholar, The Lancet se realizó la búsqueda de artículos publicados en idioma inglés y español (2016-2021), con las siguientes palabras clave: encefalitis autoinmune AND pediatría OR niños AND diagnóstico AND anticuerpos OR tratamiento OR inmunoterapia. La calidad de los estudios se evaluó con la escala NIH Quality Assessment Tools. La heterogeneidad de los datos únicamente permitió el calculó de las frecuencias de sintomatología, y se hizo una descripción narrativa de los hallazgos. RESULTADOS. De un total de 100 artículos, 15 fueron seleccionados. La encefalitis por anticuerpos contra el receptor de N-metil-D-aspartato es la frecuente. Las convulsiones (52.6%), los trastornos del movimiento (45%) y los cambios de la personalidad o conducta (44.4%) forman la sintomatología de presentación clínica de esta afección más frecuente en los niños. El estudio de líquido cefalorraquídeo presentó pleocitosis linfocitaria y aumento de proteínas. El tratamiento con inmunoterapia empírica luego de descartar causas infecciosas o metabólicas es seguro, en comparación a ningún tratamiento. CONCLUSIÓN. La encefalitis autoinmune contra receptor de N-metil-Daspartato es más frecuente en niños, tiene diversidad de presentación clínica, y mejora con inmunoterapia empírica; es necesario mantener una alta sospecha de esta entidad.

Palabras clave: Encefalitis/diagnóstico; Autoinmunidad; Pediatría; Anticuerpos; Inmunoterapia; Encefalitis/tratamiento farmacológico

ABSTRACT

INTRODUCTION. Autoimmune encephalitis is a severe inflammatory disorder of the central nervous system caused by antibodies. Its diagnosis in pediatrics is complex, so it is relevant to deeply analyze its clinical symptoms, diagnostic methods, and treatment. OBJECTIVE. To establish the clinical symptoms, diagnosis, and treatment of Autoimmune Encephalitis in patients under 18 years of age. MATERIALS AND METHODS. Systematic review. A search for articles published in English and Spanish (2016-2021) was performed through PubMed, Google Scholar, The Lancet databases, with the following keywords: utoinmune encephalitis AND pediatrics OR children OR diagnosis AND antibodies OR treatment OR immunotherapy. The study quality was assessed using the NIH Quality Assessment Tools scale. The heterogeneity of the data only allowed the calculation of the symptom frequencies, and a narrative description of the findings was made. RESULTS. Out of 100 articles, 15 were selected. Encephalitis due to antibodies gainst the N-methyl-D-aspartate receptor is the most frequent. Seizures (52.6%), movement disorders (45%), and personality or behavior changes (44.4%) form the most frequent clinical symptomatology of this condition in children. The cerebrospinal fluid study showed lymphocytic pleocytosis and increased protein. Treatment with empirical immunotherapy after excluding in- fectious or metabolic causes is safe, compared to any other treatment. CONCLUSION. Autoim mune encephalitis against the N-methyl-D-aspartate receptor is more common in children. It has a diverse clinical presentation and improves with empirical immunotherapy; it is necessary to maintain a strong presumption of this condition.

Keywords: Encephalitis/diagnosis; Autoimmunity; Pediatrics; Antibodies; Immunotherapy; Encephalitis/drug therapy.

 

INTRODUCCIÓN

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La Encefalitis Autoinmune (EA) es una afección inflamatoria severa del sistema nervioso central mediada por anticuerpos¹, que causa importante morbilidad, mortalidad y secuelas neurológicas permanentes en niños a nivel mundial², observándose una prevalencia mayor en mujeres, alrededor de 8:23.

Los tipos de EA reportados con más frecuencia en niños son por anticuerpos contra el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR)^3,4, la glicoproteína oligodendrocitaria de mielina (MOG) y el receptor del ácido glutámico descarboxilasa (GAD)^4-6. La encefalitis MDAR tiene una incidencia preponderante que varía entre 1,5 a tres casos por millón de habitantes cada año^3,7 y, se ha encontrado que puede ser cuatro veces más frecuente en comparación con la encefalitis por virus Herpes, virus de Varicela zoster y virus del Nilo occidental, según el proyecto Encefalitis de California, el que reporta que el 65% de en- cefalitis anti-NMDAR fue en menores de 18 años⁵.

La EA abarca un grupo amplio de enfermedades cerebrales in flamatorias con la presencia de anticuerpos contra proteínas de la superficie neuronal, canales iónicos y receptores sinápticos^6-8 que son causantes de un variado espectro clínico, que a diferencia de los adultos donde la presentación clínica más frecuente es la psicosis y alteraciones del comportamiento, en los niños la sintomatología de la EA es difícil de distinguir de una alteración psiquiátrica primaria³. Las manifestaciones clínicas en los niños son múltiples, entre ellas se encuentran convulsiones, crisis epi lépticas, anormalidad en los movimientos, irritabilidad, alteraciones del sueño, y problemas de memoria entre otros^7,9.

El diagnóstico de EA en los niños es un verdadero desafío y se retrasa por varios factores inherentes al cuadro clínico y al diagnóstico de laboratorio, así como a las características propias de los niños como los cambios de comportamiento de la edad y la dificultad para describir sus molestias, y el hecho de que no en todos los casos de pacientes con un cuadro clínico de EA se detecta autoanticuerpos en sangre o líquido cefalorraquídeo^1,6,10.

El tratamiento de la EA está basado en inmunoterapia con cor ticoides, recambio plasmático o inmunosupresores, que en gran parte de casos se administra de forma empírica ya que no existen    biomarcadores específicos para guiar la terapia y tampoco hay   biomarcadores para predecir el resultado a corto o largo plazo³. La eficacia de la inmunoterapia no ha sido evaluada sistemáticamente en otras EA que no sea la EA anti-NMDAR y solo se reportan casos anecdóticos⁷.

El reconocimiento oportuno de la EA y el inicio temprano de su tratamiento contribuyen a mejorar los resultados de los pacientes que la padecen, por lo que esta revisión sistemática profundiza con mayor detalle las características más frecuentes de la presentación clínica, estudios para el diagnóstico y las modalidades de tratamiento existentes en la actualidad.

El Objetivo es establecer el cuadro clínico, el diagnóstico y el tratamiento de la Encefalitis Autoinmune en pacientes menores de 18 años.

MATERIALES Y MÉTODOS

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Diseño del estudio. Se realizó una revisión sistemática siguiendo los lineamientos de la declaración Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)¹¹. El protocolo está disponible en línea¹².

Estrategia de búsqueda. A través de las bases PubMed, Google Scholar, The Lancet, se realizó una búsqueda de artículos sobre Encefalitis Autoinmune en pacientes menores de 18 años publicados desde enero del 2016 hasta abril del 2021, en idioma inglés y español. Se utilizaron las siguientes palabras clave y sus combinaciones (Medical Subject Headings o MeSH): en español encefalitis autoinmune AND pediatría OR niños OR diagnóstico AND anticuerpos OR tratamiento OR inmunoterapia y lo correspondiente en inglés. Se incluyeron estudios de tipo caso control, observacionales, series de casos y referencias citadas en los artículos seleccionados. Se excluyeron revisiones sistemáticas, artículos sobre encefalitis autoinmune de tipo paraneoplásica, estudios donde no se especificaron de manera detallada las características clínicas de presentación de la patología, así como artículos en los que no se pudo definir con claridad la edad de los participantes. El proceso de selección fue realizado por el autor del estudio primero por título, luego por resumen y posterior- mente lectura completa de los artículos para seleccionar aquellos que cumplieron los criterios de inclusión, obteniendo los datos requeridos (cuadro clínico, diagnóstico y tratamiento de EA), que se registraron en una base de datos de Excel. La calidad de los estudios se evaluó con la escala NIH Quality Assessment Tools¹³. Se calificó como buena una puntuación mayor o igual a nueve, regular ente cuatro y ocho puntos y mala una puntuación entre cero y tres puntos. La diversidad de los diseños de los estudios permitió establecer el número total de la población para el cálculo de la frecuencia de los signos y síntomas, de los elementos incluidos en el diagnóstico y el tratamiento. Además, se  realizó una síntesis narrativa de los otros hallazgos.

 

Características de los estudios.

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A partir de las bases de datos señaladas previamente se identificaron 100 artículos, de los cuales se eliminaron cuatro por ser artículos duplicados y 82 que no cumplían con todos los criterios de inclusión propuestos. En total se seleccionaron 15 artículos, 14 proveniente de la búsqueda electrónica y uno proveniente de la revisión de citas. Figura 1.

Los estudios se agruparon en tres categorías para la evaluación de la calidad; 11 estudios fueron de cohorte observacional^14-24, tres estudios fueron serie de casos^25-27 y un estudio fue de tipo caso control²⁸. La calidad de los estudios observacionales de cohorte fue calificada como regular, mientras que los de serie de casos y caso control fueron de buena calidad. Anexos 1, 2, 3.

La población concentrada de estos estudios alcanzo 433 pacientes, con un rango de seis a 113 pacientes, con predominio de mujeres. En ocho de los estudios seleccionados participaron exclusivamente pacientes con diagnóstico de EA confirmado por laboratorio^{15,17,20,22,24-26, 28} y en los siete estudios restantes, participaron pacientes con sospecha de EA. Tabla 1.

 

RESULTADOS

 

Figura 1. Diagrama de flujo, selección de estudios sobre presentación clínica, diagnóstico y tratamiento en Encefalitis Autoinmune.

 

 

Fuente. Autores.

Anexo 1. Estudios de cohorte observacional.

HAZ

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Anexo 2. Estudios serie de casos.

 

Estudios serie de casos. NIH Quality Assessment Tools¹³ Criterio: Sí, No, Otro (CD, NR, NA)*. Clasificación de calidad (buena, regular o mala). Fuente. Autores

*CD, no se puede determinar; NA, no aplicable; NR, no reportado.

 

 

 

Anexo 3. Estudio caso control.

 

HAZ

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https://acortar.link/ck3Sa2

 

Tabla 1. Características de los estudios.

 

Fuente. Base de datos de la investigación. Elaborado por: Autores.

 

Pese a que todos los estudios se realizaron en pacientes menores de 18 años, no se pudo clasificar el cuadro clínico por edades, debido a la heterogeneidad en el reporte de la edad de la población incluida en cada estudio. Tabla 1

Características clínicas de Encefalitis Autoinmune.

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En la Figura 2 se presenta las características clínicas de AE. Los síntomas clínicos más frecuentes fueron, convulsiones (52.6%), trastornos del movimiento (45%), cambios de personalidad o conducta anormal (41.8%). En un estudio se reportó estado epi léptico superrefractario en el 44.4% (4/9) de pacientes¹⁹.

Los trastornos del movimiento encontrados en la mayoría de los estudios fueron, discinesia oro-lingual-facial caracterizada por succión sostenida y repetitiva, chasquidos, muecas, protrusión de la lengua, abrir y cerrar la mandíbula^{15,20,21,25,26}, movimientos hipercinéticos (coreoatetosis), temblor, catatonía, bradicinesia, balismo, distonía con contracciones musculares que generaron posturas anormales que pudieron llegar al opistótonos, así como movimientos estereotipados simples y complejos^15,17. En un estudio se encontró que los movimientos hipercinéticos de la coreoatetosis fueron más comunes en los pacientes menores de 10 años y los movimientos hipocinéticos de catatonia y bradicinesia fueron más comunes en pacientes mayores de 10 años¹⁷.

En los cambios de personalidad o conducta anormal se destacan la ansiedad, estado de ánimo deprimido, rabietas y conducta in- apropiada, se menciona además trastornos del ritmo de sueño vigilia^15,25.

Pese a que en varios estudios no se hace referencia a la presencia de pródromos, se encontró que los síntomas prodrómicos más frecuentes fueron fiebre, cefalea, fatiga, visión borrosa, mareos, tos, irritabilidad, insomnio y síntomas gastrointestinales16,18,20,24,26.

Se realizó la valoración del estado de consciencia por medio de la Escala de Coma de Glasgow y se reportó deterioro de consciencia en el 26,7%, que en pocos casos llevaron al coma requi riendo terapia intensiva^20,22. Entre los trastornos del habla más prominentes se observó disartria, mutismo, regresión del habla (25.8%) y problemas cognitivos (24.7%) como voz susurrada ininteligible y ecolalia¹⁵.

La psicosis aguda se caracterizó por la presencia de uno a más de los siguientes síntomas; alucinaciones, catatonía, alteraciones de la conducta como pensamientos paranoides, delirios, llanto inconsolable, berrinches. El cuadro de psicosis aguda se ve con mayor frecuencia a mayor edad del paciente, siendo más común en adolescentes^15,26.

Otras alteraciones menos frecuentes fueron el déficit sensorio motor (13%), confusión (10%), déficit de memoria (5%) y ataxia cerebelar (4%). La asociación a tumores fue solo con teratoma ovario presente en adolescentes en 2 estudios^17,26.

 

Figura 2. Características clínicas de presentación de la Encefalitis autoinmune en niños.

 

Fuente. Base de datos de la investigación. Elaborado por el autor.

 

Diagnóstico de Encefalitis Autoinmune.

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En cuanto al diagnóstico, en 13 de los 15 estudios anali zados^14,16,18-28 se reportaron alteraciones en el LCR con una alta frecuencia de signos inflamatorios como pleocitosis linfocitaria (glóbulos blancos >5/mm3), aumento de proteínas (>45 mg/dL) en ocho de los 13 estudios y, solo en cuatro estudios se reportó la presencia de bandas oligoclonales, debido a que dicho examen no estuvo disponible de forma rutinaria^18,23,27,28.

La detección de anticuerpos específicos se describió indistinta- mente de su procedencia sea en LCR o en suero. En la totalidad de los estudios seleccionados el tipo de encefalitis detectada fue por anticuerpos Anti-NMDAR, solo en cuatro estudios se reportaron casos de pacientes con anticuerpos distintos a este tipo de encefalitis, siendo la EA por anticuerpos del canal de potasio de- pendiente de voltaje la más frecuente en estos pacientes. Tabla 2.

 

Tabla 2. Anticuerpos detectados en Encefalitis Autoinmune en niños.

 

 

Fuente. Base de datos de la investigación. Elaborado por el autor.

 

 

En todos los estudios con excepción de dos^15,17, se reportaron los hallazgos de resonancia magnética de los pacientes tanto sospechosos como confirmados de EA. Las alteraciones reportadas fueron hiperintensidades o hipointensidades bilaterales asimétricas, que pueden extenderse a ganglios basales o lóbulos temporales mesiales y giros parahipocampales o estructuras límbicas con características desmielinizantes en imágenes ponderadas en T2 y FLAIR^{14,16,18,25,28}, anomalías inespecíficas^21,25 y en un estudio se detectaron alteraciones que no se catalogaron como pertenecientes al proceso de EA, sino que fueron causadas como secuelas de infección previa por Herpes virus²⁶. Tabla 3.

Con respecto al electroencefalograma, los hallazgos patológicos evidenciados fueron descargas epileptiformes, enlentecimiento generalizado o focal, motor o no motor^{14,15,18,23,26}, patrón de cepillo delta extremo característico de la encefalitis An- ti-NMDAR²⁶. En un estudio se reportó enlentecimiento difuso y descargas epileptiformes, aunque, en la cohorte de pacientes no se detectaron anticuerpos²⁰. Tabla 4.

Tratamiento de Encefalitis Autoinmune.

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El tratamiento de primera línea utilizado en todos los estudios analizados fue la inmunoterapia escalonada con esteroides, inmunoglobulina endovenosa y recambio plasmático, solos o en combinaciones entre sí a criterio clínico del especialista. En todos los estudios se utilizó Metilprednisolona como corticoide, excepto en uno donde se usó Dexametasona a altas dosis y/o Metilprednisolona²³. El uso de Metilprednisolona fue en pulsos diarios por alrededor de tres a cinco días, seguido en algunos casos de dosis oral diaria de Prednisolona. El recambio plasmático se reservó para pacientes con mala respuesta a corticoides e inmunoglobulina. En la mayoría de estudios se obtuvo una buena respuesta al tratamiento sin necesidad de recambio plasmático o con un mínimo de pacientes que lo requirieron (6%-19%)^15,23,25, Tabla 5. En un solo estudio, se reportó mejoría espontánea en dos pacientes que no requirieron trata- miento medicamentoso²⁷.

 

El tratamiento de segunda línea se reserva para pacientes que presentan mala respuesta al tratamiento de primera línea o para recaídas. En la segunda línea de tratamiento se utilizó infusiones semanales de tres a cuatro ciclos con Rituximab y/o Ciclofosfamida como terapia más utilizada. Hubo menciones de uso de Mi cofenolato de mofetilo o Azatioprina, pero no se pudo establecer especificaciones de número de pacientes y resultados.

Con respecto al uso de tratamiento de segunda línea, se observó que entre el 11% al 30% de los pacientes necesitaron tratamiento con Rituximab o Ciclofosfamida, Tabla 5.

DISCUSIÓN.

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La presentación clínica y la gravedad de la EA en la edad pediátrica es variable, con un amplio espectro de manifestaciones que pueden ser leves o requerir ingreso a Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos.

En esta revisión sistemática se evidenció que en pacientes pediátricos existe predominio de padecer EA en el sexo femenino (55%), similar a la presentación en adultos donde la mayoría de los casos es en mujeres. Además, en niños es excepcional la asociación con tumores, lo que contrasta con la edad adulta donde la mayoría de casos se asocian con la presencia de teratoma de  ovario^29,30.

 

 

Según los estudios analizados las manifestaciones clínicas de la EA más frecuentes en pediatría son las alteraciones del sistema nervioso central (convulsiones y trastornos del movimiento) y  cambios de conducta, que difieren de las presentadas en adultos, en los que la alteración conductual y la psicosis predominan^7,31, probablemente porque la evolución de los circuitos neuronales, la mielinización y la cantidad de neuroreceptores depende del grado de madurez alcanzado en cada etapa del desarrollo⁶.

Guasp M, Dalmau J, pioneros en el estudio de EA, reportaron que en la EA independientemente de la edad, se puede observar trastornos del lenguaje verbal y un cuadro prodrómico seudoviral con cefalea o fiebre que evoluciona hacia un síndrome que recuerda al provocado por fármacos antagonistas del NMDAR como la ketamina o la fenciclidina (síntomas psiquiátricos)³², lo que contrasta con los hallazgos de éste estudio que demostró un cuadro prodrómico florido en niños (fiebre, cefalea, síntomas gastrointestinales, irritabilidad, entre otros), mientras que las convulsiones (53%), trastornos del movimiento (45%) y cambios de conducta (42%) son las tres presentaciones clínicas más frecuentes encontradas. En suma, al ser la sintomatología de la EA muy variada, debe existir una alta sospecha clínica de la enfermedad ante un paciente en edad pediátrica que debuta con convulsiones, trastornos del movimiento o cambios de conducta.

Los criterios diagnósticos de EA en adultos fueron detallados por Graus F, en el 2016. Conforme pasa el tiempo varios autores han contribuido a su actualización para proponer criterios provisionales en niños. Actualmente se habla de EA pediátrica probable con anticuerpos negativos y EA pediátrica positiva con anticuerpos definidos⁶. De hecho, estos criterios concuerdan con los hallazgos de esta revisión, en la que el diagnóstico de EA fue clínico en el 58% de pacientes porque no tuvieron anticuerpos detectables en suero o en LCR. Por tanto, se puede concluir que el diagnóstico de la EA en pediatría no depende de la presencia de anticuerpos.

En esta revisión la EA Anti-NMDAR fue una constante en la edad pediátrica, evidenciando que los demás tipos de EA son ocasionales, no obstante, se pudo observar que la EA por la pro- teína 1 inactivada por glioma rica en leucina (LGI1) y por pro- teína 1 anti-alpha-amino-3-hidroxi-5-metil-4 isoxazolpropiónico (AMPA) son la segunda causa más frecuente en contraste con lo referido por Van Sonderen et al., quienes refieren que la EA por LGI1 suele presentarse entre los 50 a 70 años de edad, pero esta diferencia en la edad aún no está del todo clara por que se desconocen los mecanismos específicos de los efectos de los anticuerpos del paciente contra proteínas LGI1 y AMPA ³³.

En la actualidad el tratamiento de la EA se basa en la inmuno terapia escalonada y es necesaria una mejor comprensión de la neurobiología e inmunología de la encefalitis para desarrollar nuevos tratamientos y lograr mejores resultados³. Según los estudios analizados el 77% de los pacientes respondió favorable- mente al tratamiento existente de primera línea, una minoría requirió tratamiento de segunda línea y se evidenció que la recuperación espontánea sin tratamiento medicamentoso fue excepcional, además, no se observaron efectos adversos producto del tratamiento. Estos hallazgos permiten concluir que administrar tratamiento con inmunoterapia empírica es de utilidad.

CONCLUSIONES

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La EA en la edad pediátrica es una afección inflamatoria severa del sistema nervioso central mediada principalmente por anti- cuerpos Anti-NMDAR y en menor frecuencia por anticuerpos AMPA y LGI1, con mayor susceptibilidad de presentación en el sexo femenino. Las características clínicas en la edad pediátrica son múltiples y diversas y, un elevado número de casos tienen resultados de laboratorio negativos, por lo que ante la presencia de signos neurológicos es necesario mantener una alta sospecha de EA. El tratamiento oportuno con inmunoterapia sin esperar resultados de detección de anticuerpos mejora la evolución de los pacientes.

ABREVIATURAS

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EA: Encefalitis Autoinmune; H: Hombres; M: Mujeres; NIH: National Institute of Health; NR: No reporta; Anti-NMDAR: anti receptor N-metil-D-aspartato; AMPA: proteína 1 anti-α- amino-3-hidroxi-5-metil-4 isoxazolpropiónico; VGKC: canal de potasio dependiente de voltaje; LGI1: proteína 1 inactivada por glioma rica en leucina; CASPr2: Anti proteína similar a la contactina 2; GFAP: Anti proteína ácida fibrilar glial; T2W: imágenes ponderadas en T2; FLAIR: imágenes de recuperación de inversión atenuada por líquido.

CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES

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SA: Concepción y diseño del estudio, recolección de datos, obtención de resultados, análisis e interpretación de datos y redacción del manuscrito. BE: contribución al texto, supervisión, edición y revisión crítica del manuscrito. Aprobación de su versión final. Asesoría estadística.

DISPONIBILIDAD DE DATOS Y MATERIALES

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Se utilizaron recursos bibliográficos de uso libre y limitado. La información recolectada está disponible bajo requisición al autor principal.

CONSENTIMIENTO PARA PUBLICACIÓN

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La publicación fue aprobada por el Comité de Política Editorial de la Revista Médico Científica CAMbios del HECAM en Acta 004 del 29 de septiembre del 2023.

FINANCIAMIENTO

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Se trabajó con fondos propios del autor del artículo.

CONFLICTOS DE INTERÉS

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Los autores reportan no tener ningún conflicto de interés, personal, financiero, intelectual, económico y de interés corporativo.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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