¹Hospital Padre Carollo, Laboratorio Clínico e Histopatológico. Quito-Ecuador.

²Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín, Unidad Técnica de Patología Clínica. Quito-Ecuador.

³Clínica Dame, Unidad de Diagnóstico. Quito-Ecuador. jigla-@hotmail.com ;

⁴Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín, Unidad Técnica de Patología Clínica. Quito-Ecuador.

RESUMEN

INTRODUCCIÓN. La procalcitonina, es un biomarcador que puede usarse como apoyo diagnóstico en infecciones bacterianas y la monitorización del tratamiento antibiótico, sobre todo en pacientes con sepsis. De ahí que, fue utilizado durante la pandemia COVID-19 OBJETIVO. Determinar los valores de procalcitonina en pacientes con COVID-19 y definir una posible correlación entre su incremento y vinculación en co-infección o infección secundaria por Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeru- ginosa con multidrogo resistencia y resistencia extendida a los antibióticos. MATERIALES Y MÉTODOS. Estudio retrospectivo observacional, descriptivo transversal, realizado del 1 de mayo al 31 de octubre del 2020 en el Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín sobre 7028 pacientes adultos, hospitalizados, con diagnóstico de COVID-19, y resultados de procalcitonina, cuyas muestras de secreción traqueal y/o hemocultivo presentaron desarrollo de Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa. Su análisis estadístico fue desarrollado mediante la prueba Chi Cuadra- do de Pearson. RESULTADOS. Se recibieron 861 muestras de hemocultivo y 391 de secreción traqueal, obteniéndose: 32% aislamientos de Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa multidrogo y extremadamente resistente. Entre los pacientes COVID-19 que fallecieron, 34,4% mostraron incrementos de procalcitonina. Al contrario, entre los pacientes que sobrevivieron sólo en 8,8% se observó incrementos de procalcitonina evidenciándose un vínculo entre el incremento de procalcitonina y mortalidad. CONCLUSIONES. No existe diferencia en relación al incremento en los valores de procalcitonina en pacientes COVID-19 con co-infección o infección secundaria por Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa multidrogo y extremadamente resistente y los valores de procalcitonina en pacientes con co-infección e infección secundaria con otro tipo de aislamientos bacterianos.

Palabras clave: Polipéptido alfa Relacionado con Calcitonina; COVID-19; Coinfección; Resistencia a Múltiples Medicamentos; Klebsiella pneumoniae; Pseudomonas aeruginosa.

ABSTRACT

INTRODUCTION. Procalcitonin is a biomarker that can be used as a diagnostic support in bacterial infections and the monitoring of antibiotic treatment, especially in patients with sepsis. Hence, it was used during the COVID-19 pandemic OBJECTI- VE. To determine the values of procalcitonin in patients with COVID-19 and to define a possible correlation between its increase and linkage in co-infection or secondary infection by Klebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa with multidrug resistance and extended resistance to antibiotics. MATERIALS AND METHODS. Retrospective observational, descriptive cross-sectional study, conducted from May 1 to October 31, 2020 at the Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín on 7028 adult patients, hospitalized, with diagnosis of COVID-19, and procalcitonin results, whose tracheal secretion and/or blood culture samples presented development of Klebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa. Their statistical analysis was developed using Pearson’s Chisquared test. RESULTS. We received 861 blood culture and 391 tracheal secretion samples, obtaining: 32% isolates of Klebsiella pneu- moniae and multidrug-resistant and extremely resistant Pseudomonas aeruginosa. Among the COVID-19 patients who died, 34.4% showed increased procalcitonin levels. On the contrary, among patients who survived, only 8.8% showed increased procalcitonin levels, showing a link between increased procalcitonin levels and mortality. CONCLUSIONS. There is no difference in relation to the increase in procalcitonin values in COVID-19 patients with co-infection or secondary infection by Klebsiella pneumoniae and multidrug-resistant and extremely resistant Pseudomonas aerugino- sa and procalcitonin values in patients with co-infection and secondary infection with other types of bacterial isolates.

Keywords: Procalcitonin; COVID-19; Coinfection; Drug Resistance, Multiple; Kleb-siella pneumoniae; Pseudomonas aeruginosa.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad del coronavirus del 2019 o COVID-19 se presentó inesperadamente generando una emergencia crítica durante su comienzo en el año 2020. Debido a su elevada transmisibilidad, ésta se extendió a todo el mundo, razón por la cual la Organización Mundial de la Salud (OMS) la categorizó como pandemia el 11 de marzo del 2020^1,2. Esta enfermedad se presentó en la mayoría de pacientes de forma leve; sin embargo, un pequeño porcentaje desarrolló una condición severa requiriendo cuidados intensivos y ventilación mecánica, que puede conllevar a una neumonía asociada a la ventilación (NAV) lo que complica aún más el curso de la enfermedad. Así mismo, los factores de riesgo que contribuyen a la severidad de la enfermedad incluyen edad, género, comorbilidades crónicas, enfermedad cardiovascular, diabetes, hipertensión, fallo renal, cáncer e infecciones bacterianas secundarias^3,4. Los pacientes con enfermedad severa podían progresar a disfunción pulmonar, daño renal, co-infecciones bacterianas, infecciones secundarias, shock séptico, fallo multiorgánico y finalmente la muerte^5-7.

La procalcitonina (PCT) es un polipéptido precursor de la hormona calcitonina, producida esencialmente en las células C de la glándula tiroides, y en menor cantidad en otros tejidos como el neuroendocrino de los pulmones y el intestino. A este biomarcador se lo encuentra en la sangre de manera normal en niveles muy bajos. No obstante, su producción puede estimularse como reacción a citocinas inflamatorias en casi cualquier órgano, especialmente ante la presencia de endotoxinas bacterianas, que producen la liberación de grandes cantidades de PCT en la sangre. Al contrario, en ausencia de un estímulo, estos péptidos se eliminan en un tiempo promedio de 24 a 35 horas, por lo que, son utilizados en la monitorización de pacientes sépticos. Cabe mencionar que, en condiciones graves no infecciosas como cirugía cardíaca, trauma severo, quemaduras graves y falla multiorgánica los niveles de PCT pueden incrementarse, sin embargo, caen a un ritmo predecible, lo que indica ausencia de una infección secundaria^8,9. La producción extratiroidea de PCT es enormemente elevada durante infecciones bacterianas y es inhibida ante la presencia de gama interferón que está presente en altas concentraciones en infecciones virales. Debido a esto, los valores de PCT se mantienen dentro del rango de referencia durante el curso leve del COVID-19. Es decir que, un aumento significativo de los valores de PCT refleja una infección bacteriana añadida o una forma severa de la enfermedad¹⁰. En con- secuencia, la PCT es un biomarcador comúnmente utilizado no solo como marcador de infección bacteriana sino también como evaluador de la progresión de la enfermedad y como guía ante la terapia antibiótica en pacientes con infección respiratoria severa y sepsis^11,12. El valor característico de PCT en condiciones fisiológicas normales es menor de 0.05 ng/ml; sin embargo, en servicios de cuidados críticos, un valor de PCT igual o superior a 0,5 ng/ml se asume se encuentra asociado a una infección bacteriana¹³.

Las co-infecciones representan los cuadros clínicos compatibles con neumonía u otros procesos infecciosos que se presentan dentro de las primeras 48 horas del diagnóstico de la infección por SARS-COV-2/COVID-19, mientras que las infecciones secundarias (también llamadas súper infecciones) se refieren a la aparición de un cuadro clínico compatible con infección bacteriana que se desarrolla a continuación de la infección inicial posterior a las 48 horas y con un cultivo positivo. Entre las bacterias aisladas con mayor frecuencia en ambos tipos de infecciones, se encuentran S. aureus, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa y S. pneumoniae^14,15 . Estas infecciones añadidas, se producen mayormente en pacientes críticos hospitalizados que presentan factores de riesgo, y los pacientes con la forma severa de COVID-19 tienen alto riesgo de desarrollarlas; y con especial relevancia, aquellas causadas por patógenos multiresistentes entre los que se incluyen aquellos categorizados como multidrogo resistentes (MDR) y extremadamente resistentes (XDR). El diagnóstico de las mismas, se lleva a cabo cuando los pacientes demuestran síntomas clínicos de neumonía o bacteriemia con un cultivo positivo del patógeno obtenido de muestras del tracto respiratorio inferior y/o hemocultivo¹⁶.

Aun cuando los antibióticos no son efectivos para el tratamiento de COVID-19, estos son prescritos en su mayoría por la dificultad de descartar la presencia de una co-infección y por la probabilidad de una súper infección, durante el curso de la enfermedad¹⁷. De hecho, el tratamiento utilizado se basa en el uso de antibióticos de amplio espectro, lo que puede resultar en efectos no deseados como alteración de la microbiota del huésped, toxicidad hepática o renal, colonización con microorganismos MDR o XDR y aumento de la resistencia antimicrobiana (AMR)¹⁸. A esto se suma la utilización de antibióticos en la comunidad recetados debido a la dificultad en la diferenciación de los síntomas respiratorios producidos por COVID-19 de aquellos producidos por bacterias, y también la automedicación^19-21.

MATERIALES Y METODOS

Estudio retrospectivo observacional, descriptivo transversal con datos de pacientes hospitalizados desde el 1 de mayo hasta el 31 de octubre del año 2020. La información de las historias clínicas de los pacientes fue obtenida de bases primarias (Software MIS AS-400) y secundarias (Sistema informático del laboratorio) y analizada en la Unidad Técnica de Patología Clínica del Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín (HECAM). Con la finalidad de salvaguardar los datos demográficos y la información personal de cada paciente, los antecedentes clínicos obtenidos fueron anonimizados mediante la asignación de una numeración para cada caso. El tamaño de la muestra obtenida (n=125) se obtuvo al aplicar los siguientes criterios de inclusión: pacientes adultos diagnosticados con COVID-19 mediante real time RT- PCR, con resultado de PCT y muestras de secreción traqueal y hemocultivo con desarrollo de Klebsiella pneumoniae y Pseudo- monas aeruginosa con MDR y resistencia extendida a los anti- microbianos. La categorización y definición de patógenos multirresistentes se realizó utilizando las reglas del Consenso Latinoamericano para definir, categorizar y notificar patógenos multirresistentes, con resistencia extendida o panresistentes²².

RESULTADOS

Durante el período del 1 de mayo al 31 de octubre del 2020 se atendieron en hospitalización del HECAM un total de 7 028 pacientes, 72,23% (5 076) de estos, presentaron una prueba confirmatoria de RT-PCR positiva para COVID-19. La edad pro- medio de los sujetos estudiados fue de 61 ± 13 años (rango: 24 a 95 años). En el ámbito de pacientes adultos hospitalizados con sospecha de co-infección o infección secundaria añadida se recibieron en el laboratorio de Microbiología un total de 861 muestras (389 de pacientes hospitalizados en la Unidad de cuidados intensivos y 2 pacientes en el servicio de Neumología) para cultivo de sangre (hemocultivo) y secreción traqueal, obteniéndose un 14,52% (n=125) de pacientes con cultivo positivo y la presencia de Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa con per- files MDR y XDR. El 79,2% (n=99) correspondieron a pacientes del sexo masculino, y de estos el 50,4% tuvo un desenlace fatal.

Debido a la sospecha de co-infección o infección secundaria, se realizaron por solicitud médica un total de 451 determinaciones de PCT al universo de pacientes (n=125), obteniéndose un valor de 3,60 determinaciones por paciente en el transcurso de la enfermedad y hasta el momento del desenlace de la infección. Se observó una media de 6,7 ng/mL (Rango: 0,03 ng/mL a 107,8 ng/ mL). La distribución de los valores de PCT inicial y final se de- talla en las Figuras 1 y 2.

Referente a la prevalencia de pacientes COVID-19 con cultivo positivo para las bacterias estudiadas, el valor p obtenido fue 0,335 que determinó que no existe diferencia en la prevalencia entre éstos con los pacientes COVID-19 que presentaron cultivo negativo y cultivos con bacterias diferentes a Klebsiella pneu- moniae o Pseudomonas aeruginosa con MDR y resistencia extendida a los antibióticos (Figura 3). Los cultivos con otro tipo de bacterias corresponden al 37%, en los que se encontraron las siguientes bacterias: S. aureus, Staphylococcus coagulasa negativa, Enterococcus spp, Enterobacter spp., Raoultella spp.,S. marcescens, E. coli, K. oxytoca, A. baumannii, P. mirabilis, S. maltophilia, S. paucimobilis, Pseudomonas spp., Citrobacter spp., y K. oxytoca.

Se observó que la bacteria más prevalente fue Klebsiella pneu- moniae aislada tanto de una sola muestra como en las dos muestras analizadas. Las características de resistencia por cada bacteria aislada de hemocultivo y cultivo de secreción traqueal se detallan en la Tabla 1.

Adicionalmente, en referencia a la sospecha de un vínculo entre el aumento de los valores de PCT y la presencia de bacterias con MDR y resistencia extendida a los antibióticos, se obtuvo un valor p de 0,0623 demostrando la ausencia de una relación entre las mismas. Tabla 2.

Al obtenerse un valor p de 7.249, se encontró una relación donde se puede determinar que si la medición consecutiva de PCT se mantiene baja o desciende existe mayor probabilidad de que el paciente sobreviva y por tanto permite también la evaluación de éxito o fracaso terapéutico del antibiótico administrado. Tabla 3.

Al realizar la evaluación estadística de la terapia empírica en la población de estudio con el objetivo de determinar si existe o no diferencia en cuanto a la supervivencia del paciente, se obtuvo un valor p de 0,00949; es decir que, la terapia antimicrobiana empírica utilizada en la población de estudio si tuvo impacto.

en cuanto a la supervivencia de los pacientes, 38,4% de ellos presentaron un desenlace favorable. De hecho, si en la medición consecutiva de PCT se obtienen valores bajos o estos descienden, la probabilidad de supervivencia del paciente es mayor y a la vez esto permite la evaluación del éxito o fracaso terapéutico del antibiótico administrado.

Con el porcentaje de pacientes con bacterias MDR y XDR se puede inferir que existe la probabilidad de su permanencia en el ambiente hospitalario sobre todo por su capacidad de producir biopelículas23. Sin embargo, en los dos años post-pandemia se presentó una disminución tanto en el porcentaje de resistencia en hemocultivos con Klebsiella pneumoniae e inclusive en el número de aislamientos de Pseudomonas aeruginosa a menor de 30 aislamientos anuales. Por lo que, se concluye un impacto positivo en la epidemiología local del HECAM. Tabla 4.

DISCUSIÓN

Los principales hallazgos de este estudio hacen referencia a los valores de PCT ante la presencia de co-infección e infección secundaria. En primer lugar, niveles elevados de PCT están alta- mente asociados con mortalidad²⁴; en segundo lugar, si los valores de PCT son bajos, el paciente tiene mayor probabilidad de sobrevivir como lo corroboran estudios como los de Rivera-Fernández y colaboradores en el que solo el 3,2% de 124 pacientes que sobrevivieron presentaron un valor elevado de PCT en el último día²⁵. De esta manera el valor de la PCT es una herramienta para la predicción de la supervivencia de pacientes.

Ahora bien, en la presente investigación, se obtiene un p valor de 0,0623 al estudiar la relación entre PCT y resistencia bacteriana, que indica ausencia de una relación directa entre los va- lores de PCT y las resistencias bacterianas (MDR y XDR). Esto puede deberse a que la PCT es considerada principalmente como un biomarcador de sepsis independiente del tipo de micro-organismo aislado de los cultivos bacterianos y su perfil de sensibilidad o resistencia, pues tiende a aumentar y a su vez, disminuye rápidamente frente a la recuperación.

Adicionalmente, se debe tomar en cuenta que el tratamiento de las infecciones bacterianas juega un papel crucial en la su- pervivencia del paciente; sin embargo, en este estudio se pudo observar cómo se utilizaron antibióticos en el 100% de los pacientes COVID-19 sin la confirmación de infección bacteriana como se observa en estudios similares²⁶. De igual manera, el uso inapropiado de antibióticos promueve el crecimiento y la proliferación de bacterias multirresistentes^27,28.

Durante los seis meses del estudio, a parte de los aislamientos de Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa XDR y MDR, se aislaron otro tipo de bacterias que incluyen mayor- mente bacilos Gram negativos y cocos Gram positivos con diferentes perfiles de sensibilidad y resistencia que concuerdan con los hallazgos obtenidos con otros estudios observacionales como el de Stefanini y colaboradores donde el mayor aislamiento obtenido fue de E. coli seguida de Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa²⁹.

Cabe recalcar que la investigación también indica tanto mayor afectación como mortalidad de 50.4% en pacientes del sexo masculino. De manera general, esto se ha visto a nivel regional³⁰ y mundial, pues se obtiene que los pacientes del sexo masculino³¹ presentaron mayor incidencia de ingresos a la Unidad de Cuidados Intensivos, mayor mortalidad intrahospitalaria y uso de ventilación mecánica. Por lo tanto, este es un patrón que se mantiene, pero se hace más evidente en hombres mayores de 20 años y gira en torno a diferencias inmunológicas entre hombres y mujeres que se basan en hormonas capaces de modular estas respuestas inmunitarias³².

CONCLUSIONES.

La PCT es un biomarcador de supervivencia en pacientes infectados. No existe diferencia en relación al incremento en los valores de PCT en pacientes COVID-19 con co-infección o infección secundaria por Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa MDR y XDR y los valores de PCT en pacientes con co-infección e infección secundaria con otro tipo de aislamientos bacterianos.

RECOMENDACIONES

Utilizar PCT de manera oportuna y eficaz para predecir la evolución de infecciones asociadas.

Monitorear la eficacia de la terapia antibiótica con el objetivo disminuir la mortalidad del paciente, especialmente en pacientes sépticos.

ABREVIATURAS

AMR: Resistencia antimicrobiana; HECAM: Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín; KPN: Klebsiella pneumoniae; MDR: Multidrogo resistente/resistencia; NAV: Neumonía asociada a la ventilación; OMS: Organización Mundial de la Salud; PAE: Pseudomonas aeruginosa; PCT: Procalcitonina; SARS-CoV-2: Coronavirus virus causante del síndrome respiratorio agudo grave del 2019; XDR: Extremadamente resistente.

CONTRIBUCIÓN DE AUTORES

DL: Concepción y diseño del trabajo, Recolección / obtención de resultados, Análisis e interpretación de datos, Redacción del manuscrito, Asesoría técnica, Asesoría estadística, Revisión crí- tica del manuscrito, Aprobación de su versión final, Rendición de cuentas. (ICMJE). XO: Concepción y diseño del trabajo, Recolección / obtención de resultados, Análisis e interpretación de datos, Redacción del manuscrito, Revisión crítica del manuscrito, Aprobación de su versión final, Rendición de cuentas. (ICMJE). JP: Recolección / obtención de resultados, Redacción del manuscrito, Revisión crítica del manuscrito, Aprobación de su versión final, Rendición de cuentas. (ICMJE). EE: Concepción y diseño del trabajo, Recolección / obtención de resultados, Revisión crítica del manuscrito, Aprobación de su versión final, Rendición de cuentas. (ICMJE).

DISPONIBILIDAD DE DATOS Y MATERIALES

Los datos propios de los pacientes de la investigación son estrictamente confidenciales, Se utilizaron recursos bibliográficos de uso libre y limitados. La información utilizada está disponible bajo requisición al autor principal. La restante información referente a la tabulación y estadística puede ser requerida a los autores.

APROBACIÓN DEL COMITÉ DE ÉTICA Y CONSENTIMIENTO DE PARTICIPACIÓN

El protocolo de este estudio fue aprobado por pares por el Comité de Ética de Investigación en Seres Humanos del Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín (CEISH-HECAM) el 22 de agosto del 2022.

CONSENTIMIENTO PARA PUBLICACIÓN

Publicación aprobada por el Comité de Política Editorial de la Revista Médico Científica CAMbios del HECAM en acta 005 del 17 de noviembre del 2023.

FINACIAMIENTO

Se trabajó con recursos propios de los autores.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores reportaron no tener ningún conflicto de interés, personal, financiero, Intelectual, económico y de interés corporativo.

AGRADECIMIENTO

Al personal que labora en la Unidad Técnica de Patología Clínica del HECAM por su compromiso en mantener la salud de los pacientes que acudieron al hospital durante el período de la pandemia.

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Respuesta de procalcitonina ante co-infección e infección secundaria por bacterias multirresistentes en pacientes COVID -19.

ESTUDIO ORIGINAL: ESTUDIO OBSERVACIONAL